药物警戒快讯第10期（总第186期）

2018年10月23日发布

内容提要

欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险

美国修订阿片类药品的风险管理计划

英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险

欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险

欧洲药品管理局（EMA）于2018年10月5日发布信息，称其药物警戒和风险评估委员会（PRAC）通过对使用氟喹诺酮和喹诺酮发生致残性和潜在长期性副作用报告的评估，建议限制这些抗生素（口服制剂、注射制剂和吸入剂）的使用。评估综合了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮听证会上患者、医务人员以及学术界的观点。使用氟喹诺酮和喹诺酮患者发生了罕见的长期性和致残性副作用，主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神经系统。

通过对这些副作用的评价，PRAC建议一些药物，包括所有含喹诺酮的药物，应撤出市场。因为这些药物仅批准用于此类抗生素不应再允许治疗的感染。

PRAC建议保留氟喹诺酮类抗生素，但不应用于以下情况：

l 治疗那些可能不治疗也会好转或不严重的感染，如喉部感染；

l 预防旅行者腹泻（traveller’s diarrhoea）或复发性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；

l 治疗那些之前使用氟喹诺酮或喹诺酮类抗生素发生过严重副作用的患者；

l 治疗轻度或中度的严重感染，其他正常推荐治疗上述感染的抗菌药无法使用的情况除外；

PRAC建议氟喹诺酮类抗生素谨慎用于以下患者：老年人、肾功能不全患者、移植患者或那些使用全身用糖皮质激素的患者，这些患者发生氟喹诺酮或喹诺酮导致的肌腱断裂的风险较高。

PRAC建议，医务人员应警告患者在出现肌肉、肌腱或骨骼副作用的早期症状（例如肌腱发炎或撕裂、肌痛或肌无力、关节疼痛或肿胀）或者神经系统副作用早期症状（例如感觉针刺或针扎感、疲乏、抑郁、意识模糊、自杀意念、睡眠障碍、视觉和听觉问题、味觉和嗅觉改变）时就应停用氟喹诺酮类抗生素。

氟喹诺酮类药品的说明书将进行更新，以体现限制使用的信息。PRAC的建议将提交给EMA的人用医药产品委员会（CHMP），被其采纳后将成为EMA的最终意见，并经欧盟委员会批准成为具有法律约束力的决定在欧盟成员国内适用。

氟喹诺酮和喹诺酮是一类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有抗菌活性。本次评估涵盖的氟喹诺酮类抗生素包括：环丙沙星、氟甲喹（flumequine）、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星，喹诺酮类抗生素包括：西诺沙星（cinoxacin）、萘啶酸、吡哌酸。此次评估仅涉及全身给药（口服和注射）和吸入给药的药物。

(EMA网站)

美国修订阿片类药品的风险管理计划

作为解决阿片类危机行动的一部分，美国食品药品管理局（FDA）于2018年9月18日采取新的措施，即通过批准新的阿片类镇痛药的风险评估和降低计划（REMS），以更好帮助患者和医务人员了解使用阿片类止痛药的严重风险。新的REMS首次适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药，同时也适用于缓释/长效的阿片类镇痛药，缓释/长效镇痛药自2012年就实施了REMS。

REMS计划首次要求向参与疼痛患者管理的医务人员提供培训，而不仅仅是培训处方医师。例如，护士和药剂师也需要接受REMS提供的培训。新的REMS还要求对医务人员的教育内容应涵盖有关疼痛管理的更广泛的信息，包括阿片类药物的替代治疗。FDA还批准了新的产品说明书，包含通过新的REMS为医务人员提供教育的信息。

自2012年以来，缓释/长效阿片类镇痛药的制造商一直通过REMS向处方这些产品的医师提供培训，这也是REMS的主要内容。为了满足这一要求，制药公司一直向有资质的继续教育机构提供无限制的补助金，以便根据FDA要求为处方医师开发教育课程。根据此次采取的最终措施，这些要求目前也适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药品。速释药品占门诊处方中所有阿片类止痛药的90%。此外，自2011年12月以来，速释型透粘膜芬太尼（TIRF）处方药也必须实施REMS。

除了扩大REMS以包括门诊使用的阿片类镇痛药外，FDA还批准了新的阿片类镇痛REMS教育蓝图（Blueprint），用于提供给参与疼痛治疗和监测的医务人员。该蓝图包括了更新的教育内容。FDA认为所有参与疼痛患者管理的医务人员都应该接受关于阿片类药物安全使用的教育，以便他们处方或配售阿片类药品或监测用药患者时，能够确保患者使用正确的药品并在使用过程中接受适当的临床监测。

此次行动极大地扩充了REMS覆盖的产品数量。以前适用REMS的缓释/长效阿片类镇痛药有62个产品，而新修订的REMS同样适用于门诊使用的347个阿片类镇痛药。该REMS仍然包括给患者和护理人员的用药指南（Medication Guides）、新的患者咨询指南（Patient Counseling Guides，用以协助医务人员与患者进行重要沟通）以及后效评估计划。

FDA还更新了门诊用阿片类镇痛药的说明书，在说明书中增加通过REMS为参与疼痛患者治疗和监测的处方医生和其他医务人员提供教育的信息。新的说明书在黑框警告以及“警告及注意事项”部分增加了关于REMS-认证教育的信息，并强烈鼓励提供者完成REMS-认证教育计划；向患者和护理人员就安全用药、药品风险以及适当存储和处理这些药品提供咨询；向患者及其护理人员强调阅读药师提供的《用药指南》的重要性；并考虑其他提高患者、家庭和社区用药安全的方法。

处方医师或其他医务人员并没有被强制要求接受REMS提供的培训，并且完成培训也不是给患者处方阿片类镇痛药的先决条件。然而，FDA的阿片类政策指导委员会（Opioid Policy SteeringCommittee）一直在考虑是否存在需要对医务人员进行某种形式的强制性教育的情况，以及该机构将如何实现这一目标。FDA最近还向美国国家科学工程和医学学院（National Academies ofSciences, Engineering, and Medicine）授权了一份合同，要求制定一个框架，以帮助医学专业协会制定基于证据的指导方针，指导合理处方阿片类止痛药用于特定疾病或普通外科手术引起的急性疼痛。FDA的目标是通过确保医生知晓合理处方药品的建议、医务人员了解如何识别患者滥用，以及如何对存在阿片使用障碍的患者进行治疗，来减少不必要或不适当的阿片类药物暴露。

作为美国卫生部应对阿片类危机五点战略的一部分，FDA仍然致力于在所有方面解决全国阿片类成瘾危机，重点关注减少不必要、不适当的阿片类暴露和预防新的成瘾；支持阿片类使用障碍患者的治疗；促进开发新的疼痛治疗方法和更耐滥用和误用的阿片类药物；对非法进口和销售阿片类产品的行为采取行动。FDA还将继续评估阿片类目前在市场上的使用情况，包括医疗用途使用和非法使用，并在需要时采取监管行动。

（美国FDA网站）

英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）于2018年9月25日发出通告，警示达利珠单抗引起的自身免疫性脑炎风险。该风险在一些患者停止治疗数月后仍可能出现，停用达利珠单抗后脑炎风险应继续监测12个月。

达利珠单抗（商品名为Zinbryta）于2018年3月撤出整个欧盟市场并召回，主要是因为出现了严重和潜在致命免疫反应的报告，这些反应影响大脑（包括脑炎和脑膜脑炎）、肝脏以及其他器官（详细信息请参阅MHRA于2018年3月发布的Drug Safety Update）。当时建议医生按照临床须知应至少每月或更频繁地进行监测，直至末次用药后6个月。

在2018年8月，EMA从上市许可持有人（MAH）处获知多例停用达利珠单抗后出现免疫介导的脑炎的病例。同月，MAH签署了致医生信，告知了该风险并更新了建议。此次MHRA基于英国药物警戒专家顾问委员会的意见在本公告中发布了更进一步的建议。

给医务人员的建议：

l 免疫介导的脑炎的病例，包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体脑炎，可发生在停用达利珠单抗数月后；

l 处方医师应联系停用达利珠单抗的患者和其护理人员，并建议如果发生任何常见的前驱症状或出现精神、神经、行为、认知或运动方面的早期常见症状，应立即就医；

l 如果患者出现非典型神经精神症状，应高度怀疑为自身免疫性脑炎；

l 建议临床医师对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，在停用达利珠单抗后应继续再监测12个月；

l 应注意到近期文献上发表一例患者使用达利珠单抗后发生胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相关脑炎的病例；

l 如果怀疑患者停用达利珠单抗后发生了脑炎，应考虑尽快进行更广泛的自身抗体（如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）检测，包括脑脊液（CSF）与血清中的抗NMDA受体抗体检测；

l 确保让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例；

l 通过黄卡系统立即报告可疑药品不良反应，包括停药后发生的不良反应。

自2018年7月10日以来共有7例停药后发生脑炎的病例被报告，其中2例确认为抗NMDA受体脑炎（包括1例英国病例）。一些其他脑炎病例报告的症状涉及了全身性皮疹、湿疹、肝酶升高、皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多和/或嗜酸细胞浸润。报告的抗NMDA受体脑炎病例发生在停用达利珠单抗后的3-4个月，抗NMDA受体脑炎病例表现为头痛、发热、呕吐、意识不清、震颤、视觉障碍和癫痫发作。自身免疫性脑炎可以发展为严重且持续性大脑功能失调，可能导致死亡，但是经过治疗可以全面或显著恢复，特别是尽早诊断并进行多学科的综合治疗。在有不良反应结果的报告中，大多数的患者未完全康复。目前尚不明确达利珠单抗的自身免疫性脑炎的发生率。

2018年7月15日一篇文献报道了1例患者使用达利珠单抗后发生了激素敏感型GFAPα IgG相关的脑炎的病例。患者表现为攻击性行为和偶尔的自杀意念，4个月后由于间或失语、进行性记忆丧失、疲劳和抑郁住院治疗。患者进行甲基强的松龙与血浆置换的治疗后症状部分改善。

临床医师应对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，并将可能出现的症状以及发生如何处理的信息告知所有之前使用过达利珠单抗治疗的患者和其护理人员。如果多发性硬化患者表现为非典型症状，尤其是神经精神疾病症状，应全面了解患者用药史，如果发现之前使用过达利珠单抗，应高度怀疑自身免疫性脑炎。如果停用达利珠单抗的患者怀疑发生了脑炎，医生应在脑脊液和血清中进行NMDA受体抗体的检测。既然近期报道了1例抗GFAP的脑炎病例，应进行更广泛的自身抗体的检测（例如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）。保证让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例。许多患者可能没有典型的自身免疫性脑炎抗体，意识到这一点很重要，因此在调查不一致时可能就需要一个临床诊断。

参考信息：

1.Graus F, et al. A clinicalapproach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.

2.Liu H, et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with an ovarian teratoma:two cases report and anaesthesia considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.

3.Newman MP, et al. Autoimmuneencephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.

4.Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab treatmentof MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.

（英国MHRA网站）

以上全部内容均摘自国家药品不良反应监测中心网站